揭示肿瘤形成背后的遗传机制可能会改善癌症患者的靶向治疗

FGFR2基因的遗传改变发生在各种癌症类型中，代表了一个有希望的治疗靶点。然而，对现有疗法的临床反应仍然多变且不可预测，因此很难选择将从这些类型的治疗中受益的患者。一个国际研究团队，包括 Shridar Ganesan 医学博士、分子肿瘤学主任和新泽西州罗格斯癌症研究所转化研究副主任，该研究所是该州领先的癌症中心和唯一的 NCI 指定的综合癌症中心与 RWJBarnabas Health 合作，为许多癌症患者找到了改善诊断和靶向治疗的新机会。该研究发表在《自然》网络版，强调了研究肿瘤基因变化的功能后果的重要性。

在包括胆管癌、胃癌和乳腺癌在内的各种癌症中，成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 基因的拷贝数改变和融合相对常见;然而，这些遗传变异如何促成肿瘤的形成尚不清楚，而针对 FGFR2 的治疗会带来可变且不可预测的结果。在这个项目中，由 Oncode 的研究人员和荷兰癌症研究所的小组负责人 Jos Jonkers 博士和 Lodewyk Wessels 博士领导的团队与 Ganesan 博士一起采用了数据驱动的方法解决FGFR2提出的这个难题。

“这些发现，从小鼠模型到癌症基因组学和人类临床试验数据，将为临床试验的开发奠定基础，旨在合理增加将从 FGFR 抑制剂治疗中受益的患者数量，”该工作的共同高级研究员说作者 Ganesan 博士也是罗格斯癌症研究所基因组科学 Omar Boraie 主席和罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院医学和药理学教授。“这项工作还展示了使用临床肿瘤测序数据和复杂的临床前模型来解决肿瘤发生中的基本问题和指导靶向疗法开发的日益强大的力量。”

“我们新发现的故事始于十多年前，”琼克斯说。“通过使用我们可以以受控方式诱导遗传改变的小鼠模型，我们观察到 FGFR2 基因最后一部分的特定变异导致存在不完整的 FGFR2 蛋白。随后的小鼠实验表明，这FGFR2的截短形式会导致肿瘤的形成。”

与此同时，该团队开始寻找人类癌症样本中存在这种截短形式的 FGFR2 的证据。借助 Hartwig 医学基金会和 Foundation Medicine 提供的数据集，他们发现 FGFR2 基因中的许多已知改变会导致截短蛋白的表达。“我们发现数据在基因水平和基因表达水平上证实了我们的模型，”第一作者 Daniel Zingg 博士指出。“现有的诊断方法通常关注肿瘤样本中蛋白质含量的增加。我们现在发现的是，导致细胞癌变的不是 FGFR2 的数量，而是截短形式的表达。肿瘤的形成不是由更多的正常蛋白质引起，但由一小部分截短的蛋白质引起。”